近日，重慶大學(xué)藥學(xué)院張敏課題組在國(guó)際知名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為“A Bischler-Napieralski and homo-Mannich sequence enables diversi?ed syntheses of sarpagine alkaloids and analogues”的原創(chuàng)性研究論文（圖1）。重慶大學(xué)藥學(xué)院為第一通訊單位。

圖1. 研究概況

天然產(chǎn)物的多樣性結(jié)構(gòu)和易于與生物大分子結(jié)合的特點(diǎn)賦予了其在新藥研發(fā)中不可替代的重要地位，是發(fā)現(xiàn)候選藥物和藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源。然而天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、天然來源有限，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也需要深度改造以提升成藥性。因此，開發(fā)高效簡(jiǎn)潔的合成方法和策略，實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物家族多分子的集群式全合成和結(jié)構(gòu)深度改造，深入開展活性研究，發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物新活性和作用機(jī)制，并揭示其構(gòu)效學(xué)關(guān)系，具有重要的科學(xué)研究?jī)r(jià)值和新藥研發(fā)應(yīng)用前景。Sarpagine生物堿歷史悠久，主要來自于夾竹桃科和鉤吻科等具有傳統(tǒng)用藥歷史的植物中，目前已有超過100個(gè)成員被分離鑒定，但由于在生物體內(nèi)含量極低，限制了其活性研究和作為藥物候選分子的進(jìn)一步開發(fā)。張敏課題組近日利用甲酰胺的Bischler-Napieralski反應(yīng)產(chǎn)生亞胺離子，隨后其與分子內(nèi)的環(huán)丙醇基團(tuán)發(fā)生homo-Mannich反應(yīng)，在無保護(hù)基使用下快速高效地實(shí)現(xiàn)了吲哚并9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷橋環(huán)骨架的構(gòu)建，完成了系列sarpagine生物堿及其衍生物的全合成。通過系統(tǒng)的活性篩選找到了抗癌活性比天然產(chǎn)物提高10倍的衍生物，并揭示了其作用機(jī)制為誘導(dǎo)鐵死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。該研究不僅發(fā)展了一條新穎高效的合成Sarpagine生物堿的新路線，也為進(jìn)一步挖掘該類生物堿的藥用價(jià)值奠定了基礎(chǔ)。

該論文由弘深青年教師邱寒月等人完成，通訊作者是張敏教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)、重慶市科技局、瀘州市科學(xué)技術(shù)和人才工作局等的經(jīng)費(fèi)支持。

論文信息：

A Bischler-Napieralski and Homo-Mannich Sequence Enables Diversified Syntheses of Sarpagine Alkaloids and Analogues. Hanyue Qiu, Xinghai Fei, Jiaojiao Yang, Zhen Qiao, Shan Yuan, Hu Zhang, Ling He, and Min Zhang*. Nature Communications, 2023, 14, 5560. DOI: 10.1038/s41467-023-41268-9. URL: https://www.nature.com/articles/s41467-023-41268-9