近日，重慶大學(xué)生物工程學(xué)院王伯初/郝石磊團(tuán)隊論文“Reverse QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective doxorubicin release in mice”在國際權(quán)威期刊《美國科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上發(fā)表。該成果由王伯初/郝石磊團(tuán)隊與上海交通大學(xué)微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室慶睿以及美國麻省理工學(xué)院Shuguang Zhang研究員等共同研究完成。生物工程學(xué)院為第一單位，博士生孟潤為第一作者，郝石磊副教授、王伯初教授、慶睿副教授和Shuguang Zhang研究員為共同通訊作者。
QTY編碼（QTY Code）是一種蛋白質(zhì)重構(gòu)技術(shù)，其中QTY分別是谷氨酰胺（Q），蘇氨酸（T）和酪氨酸（Y）的簡稱，是2018年由美國麻省理工學(xué)院分子結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室發(fā)明（PNAS 115.37 (2018): E8652-E8659.）。其基于不同氨基酸的電子云密度圖相似性，特異性地使用親水性氨基酸替代疏水性氨基酸：天冬酰胺（N）和谷氨酰胺（Q）替代亮氨酸（L）、蘇氨酸（T）替代異亮氨酸（I）和纈氨酸（V）、以及酪氨酸（Y）替代苯丙氨酸（F），可將水不溶性蛋白轉(zhuǎn)化為水溶性蛋白，同時保留蛋白的空間折疊、生物活性與特異性結(jié)合能力。借助QTY編碼已經(jīng)成功構(gòu)建超過15種膜蛋白的水溶性突變體，用于疾病治療、生物傳感等領(lǐng)域。作為一個簡便易行的蛋白質(zhì)設(shè)計工具，QTY編碼是否可以反向使用，應(yīng)用于增強(qiáng)蛋白質(zhì)的疏水性是個值得研究的問題。
本工作首次證明了QTY編碼的逆向可用性。血清白蛋白是人體血漿中含量最高的蛋白質(zhì)。白蛋白因其良好的生物相容性、無毒和易于純化等特點(diǎn)，是作為藥物載體的良好選擇。此外，白蛋白載體在腫瘤靶向治療上具有獨(dú)特的優(yōu)勢，由于腫瘤細(xì)胞表面存在白蛋白結(jié)合受體GP60，白蛋白納米粒與GP60受體結(jié)合后進(jìn)一步與caveolin-1結(jié)合，借助胞膜內(nèi)陷產(chǎn)生轉(zhuǎn)胞吞囊泡，使白蛋白納米?？邕^內(nèi)皮細(xì)胞；其進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)的SPARC結(jié)合導(dǎo)致其在腫瘤內(nèi)累積量增加。但白蛋白載體制備中常用的有機(jī)溶劑以及加熱、凝聚等過程易導(dǎo)致蛋白變性，改變白蛋白在體內(nèi)的遞送途徑。針對此問題，該研究使用反向QTY編碼分別對人血清白蛋白的IB、IIB和IIIB區(qū)域進(jìn)行疏水性增強(qiáng)改造，改造后的人血清白蛋白因兩親性具有自組裝的效果，在溫和條件下即可裝載抗腫瘤藥物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明設(shè)計的自組裝白蛋白納米粒的轉(zhuǎn)運(yùn)和吞噬行為受到GP60和SPARC的調(diào)控，且與去溶劑化法制備的人血清白蛋白納米粒、牛血清白蛋白納米粒以及臨床使用的阿霉素產(chǎn)品相比，具有更優(yōu)的抗腫瘤治療效果。該項研究不僅擴(kuò)展了QTY編碼在功能蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，設(shè)計的自組裝白蛋白納米載體為臨床腫瘤治療提供新選擇。
論文信息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220173120
Run Meng, Shilei Hao *, Changfa Sun, Zongkun Hou, Yao Hou, Lili Wang, Peiying Deng, Jia Deng, Yaying Yang, Haijian Xia, Bochu Wang*, Rui Qing*, and Shuguang Zhang*. Reverse-QTY code design of active human serum albumin self-assembled amphiphilic nanoparticles for effective anti-tumor drug doxorubicin release in mice. PNAS, 2023, 10.1073/pnas.2220173120.
